硫酸特布他林合成工藝的優(yōu)化和改進(jìn)

　　摘 要：為了提高硫酸特布他林的反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量，對其合成方法進(jìn)行了優(yōu)化研究。以3，5-二芐氧基苯乙酮為起始原料，依次經(jīng)過溴代反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、羰基還原、催化加氫脫芐得到硫酸特布他林，對反應(yīng)的條件和參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)。結(jié)果表明：溴代反應(yīng)中，采用四丁基三溴化銨來代替液溴和溴化銅作為溴代試劑，以四氫呋喃和甲醇為溶劑，n(3，5-二芐氧基苯乙酮)∶n(四丁基三溴化銨)=1∶1.3時，反應(yīng)時間減少至6 h，收率達(dá)到99.1%;縮合反應(yīng)中，用芐基叔丁胺代替叔丁胺，n(3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮)∶n(芐基叔丁胺)=1∶3，反應(yīng)收率達(dá)到69.9%;催化加氫脫芐基反應(yīng)中，以甲醇為溶劑、Raney Ni用量為15%、壓力為1.0 MPa、溫度為40 ℃時，收率達(dá)到90.2%。在此優(yōu)化條件下，反應(yīng)總收率為62.4%，產(chǎn)品純度達(dá)到99.90%(HPLC法)，單雜均小于0.1%，目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H-NMR和13C-NMR得以確證。改進(jìn)后的合成工藝反應(yīng)條件溫和，操作簡單，產(chǎn)品收率高，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。

　　關(guān)鍵詞：制藥工程;β2腎上腺受體激動劑;特布他林;親電取代;羰基還原;催化加氫

　　《 山東化工 》已成為為企業(yè)宣傳服務(wù)的強(qiáng)勢媒體。戶遍及全國化工企業(yè)、科研院所、高等院校和機(jī)關(guān)事業(yè)單位等從事化工行業(yè)的機(jī)構(gòu)或個人。

　　硫酸特布他林，又名博利康尼，化學(xué)名為α-[ (叔丁胺基)甲基]-3，5-二羥基苯基甲醇硫酸鹽，最早由阿斯利康制藥有限公司研制開發(fā)，1988年在國外生產(chǎn)上市。臨床上硫酸特布他林用作β2腎上腺受體激動藥，主要用于支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和慢性阻塞性肺部疾患時的支氣管痙攣等癥狀的治療[1]，也可用于預(yù)防早產(chǎn)和胎兒窒息，具有選擇性高、副作用少等特點，在國內(nèi)外已得到廣泛應(yīng)用[2]。

　　在文獻(xiàn)報道的制備方法中，文獻(xiàn)[3]以3，5-二芐氧基苯甲酸為原料，由于該方法采用了重氮甲烷，因此國內(nèi)生產(chǎn)廠家都未予采用。文獻(xiàn)[4]以3，5-二羥基苯甲酸為原料，該路線中用到了危險化學(xué)試劑甲基鋰和二氧化硒，容易對員工造成危害，此外副反應(yīng)產(chǎn)物對環(huán)境也會造成威脅。文獻(xiàn)[5]—文獻(xiàn)[8]以市售的鹽酸班布特羅為原料，該路線條件溫和，操作簡單但成本很高。文獻(xiàn)[9]—文獻(xiàn)[12]使用的溴化試劑為液溴和溴化銅。用液溴為溴化試劑，收率較低、刺激性強(qiáng);以溴化銅作為溴化試劑，反應(yīng)的后處理會比較麻煩。

　　本文在文獻(xiàn)[1]的基礎(chǔ)上對工藝進(jìn)行優(yōu)化，以3，5-二芐氧基苯乙酮為起始原料。在溴代反應(yīng)中參照文獻(xiàn)[13]—文獻(xiàn)[15]，采用甲醇和四氫呋喃作為溶劑，經(jīng)過調(diào)整物料比例，反應(yīng)時間由24 h縮減到6 h，析晶后得到類白色固體，收率也接近于理論值。在縮合和還原反應(yīng)中參照文獻(xiàn)[16]—文獻(xiàn)[21]，對合成工藝進(jìn)行了重新設(shè)計。由于目標(biāo)化合物中存在著2個酚羥基，在后處理的過程中很容易被氧化，使產(chǎn)品顏色變深，因而嚴(yán)重影響了產(chǎn)品質(zhì)量。通過多次實驗，先將羰基進(jìn)行還原然后再進(jìn)行催化加氫脫芐，不僅提高了反應(yīng)收率，而且提高了目標(biāo)化合物的質(zhì)量。硫酸特布他林的合成路線如圖1所示。

　　1 實驗部分

　　1.1 主要儀器與試劑

　　LCMS-API 2000液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀，加拿大SCIEX公司提供;Avance 600型核磁共振波譜儀，瑞士Brucker公司提供;高效液相色譜儀，日本島津公司提供;1.0 L氫化反應(yīng)釜，威海博銳化工機(jī)械有限公司提供;ZF-20型三用紫外分析儀，上海鷹迪儀器設(shè)備有限公司提供;SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司提供;MP-301E隔膜真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司提供;DZF-6050型真空干燥箱，鄭州長城科工貿(mào)有限公司提供。

　　3，5-二芐氧基苯乙酮，購自上海易勢化工有限公司;四丁基三溴化銨，購自石家莊青禾生物科技有限公司;硼氫化鈉，由阿拉丁試劑公司提供;Raney Ni，由石家莊恒潤科技有限公司提供;氫氣，購自石家莊東聯(lián)氣體有限公司;其余溶劑均由天津大茂化學(xué)試劑有限公司提供。

　　1.2 試驗方法

　　1.2.1 3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮(化合物3)的制備

　　將49.8 g(0.15 mol)的3，5-二芐氧基苯乙酮加入到250 mL的四氫呋喃和125 mL的甲醇中，攪拌使原料溶清，加入

　　94.02 g(0.195 mol)四丁基三溴化銨，于25～30 ℃反應(yīng)6 h。蒸去溶劑，向濃縮液中加入400 mL甲基叔丁基醚，用水(120 mL×3)進(jìn)行洗滌，保留有機(jī)相。用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，正丙醇進(jìn)行析晶，得到類白色的固體60.9 g，收率為99.1%。1H NMR(600 MHz，DMSO_d6)δ7.31～7.51 (m， 10H，Bn)， 7.24 (s， 2H，ArH)， 7.00 (s， 1H，ArH)， 5.16 (s， 4H，CH2-Bn)， 4.93 (s， 2H，CH2Br)。13C NMR (600 MHz，DMSO_d6)δ34.2 (CH2Br)，69.7，107.2，107.6，127.8，127.9，128.5，135.9，136.6，159.7，191.4 ×10-6(C=O)。

　　1.2.2 3，5-二芐氧基-N-芐基叔丁氨基苯乙酮(化合物4)的制備

　　將60 g(0.15 mol)的3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮加入到480 mL的乙腈中，升溫至60 ℃，滴加含72.6 g(0.45 mol)芐基叔丁胺的116 mL的乙腈溶液，滴畢，升溫至80 ℃，反應(yīng)6 h。蒸去溶劑，加入300 mL乙酸乙酯，用水(100 mL×3)洗滌，保留有機(jī)相。用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，向其中加入100 mL乙醇，緩慢降溫，在5～10 ℃下析晶2 h，得到類白色固體50.5 g，收率為69.9%。1HNMR(600 MHz， DMSO_d6)δ 7.31～7.50 (m， 12H，Bn)， 7.18 (s， 2H，ArH)， 7.10 (s， 1H，ArH)， 7.05 (s， 2H，ArH)， 6.87 (s， 1H，ArH)， 5.10 (s， 4H，CH2-Bn)， 3.96 (s， 2H，CH2N) ， 3.77 (s， 4H，CH2-Bn)， 1.11 (s， 9H，3CH3)。ESI-MS，m/z：494.3[M+1]+。13C NMR (600 MHz， DMSO_d6) δ 27.0 (CH3)，53.7，54.9，56.7，69.5，106.2，106.6，126.2，127.7，127.9，128.0，128.4，136.7，138.1，141.6，159.3，198.8 ×10-6(C=O)。

　　1.2.3 3，5-二芐氧基-N-芐基叔丁氨基苯乙醇(化合物5)的制備

　　將50 g(0.1 mol)的3，5-二芐氧基-N-芐基叔丁氨基苯乙酮和9.6 g(0.25 mol)的硼氫化鈉加入到750 mL無水乙醇中，于25 ℃下反應(yīng)5 h，然后升溫至回流，再反應(yīng)2 h。蒸去溶劑，加入300 mL水，用乙酸乙酯(100 mL×4)提取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得到無色的油狀物50.1 g，收率為99.8%。1H NMR(600 MHz， DMSO_d6)δ 7.13～7.45 (m， 15H，Bn)， 6.48 (s， 1H，ArH)， 6.43 (s， 1H，ArH)， 5.02(s， 4H，CH2Bn)， 4.54(s， 1H，NCH2Bn)， 4.07(s， 1H，NCH2Bn)， 3.82～3.86 (d， J=15.6 Hz，1H)， 3.68～3.75(d， J=15 Hz， 1H)，2.55～2.69(m， 2H)，1.11 (s， 9H，3CH3)。ESI-MS，m/z：496.2[M+1]+。13C NMR(600 MHz， DMSO_d6) δ 27.2(CH3)，54.7，54.9，59.6，69.1，71.5，100.3，105.0，126.2，127.6，127.7，127.9，128.4，137.1，143.1，147.2，159.1。

　　1.2.4 α-(叔丁胺基)甲基-3，5-二羥基苯基甲醇硫酸鹽(化合物1)的制備

　　將47 g(0.095 mol)的3，5-二芐氧基-N-芐基叔丁氨基苯乙醇和7.1 g的Raney Ni加入到470 mL甲醇中，在40 ℃和1.0 MPa條件下氫化5 h。降溫至10 ℃，在N2保護(hù)下抽濾，濃縮，加入75 mL水，用稀硫酸調(diào)節(jié)pH值為5.4，加入乙醇(150 mL×3)蒸干。再加入250 mL甲醇，加熱回流10 min，降溫5～10 ℃析晶2.0 h。在N2保護(hù)下，抽濾，干燥，得到類白色的固體23.4 g，收率為90.2%，純度為99.90%。1HNMR(600 MHz，DMSO_d6)δ 9.21 (brs， 2H，ArOH)， 6.29 (s， 2H，ArH)， 6.11 (s， 1H，ArH)， 4.75～4.82 (d， J=9.6 Hz， 1H， CH)， 3.85～4.65 (brs， 1H，OH)， 2.87～2.95 (m， 1H，NCH2)， 2.70～2.78 (m， 1H，NCH2) ， 1.26 (s， 9H，3CH3)。ESI-MS，m/z：226.1[M+1]+。13C NMR (600 MHz， DMSO_d6) δ 25.4 (CH3)，48.9，54.9，68.9，101.4，104.0，144.7，158.3。

　　2 結(jié)果與討論

　　2.1 3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮(化合物3)合成中影響因素的討論

　　化合物3的合成屬于酮的α氫原子被溴取代的反應(yīng)，3，5-二芐氧基苯乙酮均可與液溴、溴化銅、苯基三甲基三溴化銨、四丁基三溴化銨反應(yīng)生成化合物3。本反應(yīng)最后優(yōu)選出四丁基三溴化銨作為溴代試劑，避免了使用液溴對人體和設(shè)備的影響，也避免了溴化銅作為溴代試劑在后處理過程中對環(huán)境帶來的污染。采用四氫呋喃和甲醇作為反應(yīng)溶劑，通過對反應(yīng)溫度的考察和調(diào)整四丁基三溴化銨投料比例，可使反應(yīng)時間縮減至6 h(文獻(xiàn)反應(yīng)時間是24 h)，得到類白色固體，操作更方便，條件更溫和。溫度、四丁基三溴化銨用量對反應(yīng)的影響見表1和表2。

　　由表1可以看出，隨著溫度的增加反應(yīng)收率也隨之增加，在25～30 ℃時，反應(yīng)收率基本變化不大。當(dāng)反應(yīng)超過30 ℃以后，副反應(yīng)也增加，收率也降低。因此，通過實驗得出，反應(yīng)溫度以25～30 ℃為最佳。

　　由表2可以看出，3，5-芐氧基苯乙酮與四丁基三溴化銨的物質(zhì)的量比為1∶1.3時反應(yīng)所用時間是最短的，隨著四丁基三溴化銨用量的減少，反應(yīng)時間也隨之增加。由實驗得知，3，5-芐氧基苯乙酮與四丁基三溴化銨的物質(zhì)的量比為1∶1.3時最為合適。

　　2.2 3，5-二芐氧基-N-芐基叔丁氨基苯乙酮(化合物4)合成中影響因素的討論

　　化合物4的合成屬于鹵代烴的取代反應(yīng)。文獻(xiàn)中采用的叔丁胺為取代試劑，叔丁胺沸點低，在高溫條件下容易損失，使得反應(yīng)收率很低。經(jīng)過試驗優(yōu)選出采用芐基叔丁胺為胺化試劑。在使用芐基叔丁胺的基礎(chǔ)上對反應(yīng)溶劑的種類[22-26]和反應(yīng)溫度進(jìn)行考察，結(jié)果見表3和表4。

　　由表3可以看出，反應(yīng)溶劑采用乙腈最佳，使用其他溶劑均會使收率降低。采用N，N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑，后處理困難;采用乙腈為反應(yīng)溶劑，收率高，后處理操作簡單。

　　由表4可以看出，當(dāng)溫度為40 ℃時，反應(yīng)不能進(jìn)行。隨著溫度的升高，反應(yīng)收率也逐漸升高，反應(yīng)溫度為80 ℃時的反應(yīng)收率最高。

　　2.3 α-(叔丁胺基)甲基-3，5-二羥基苯基甲醇硫酸鹽(化合物1)合成中影響因素的討論

　　化合物1的制備屬于催化加氫脫芐基反應(yīng)。催化加氫反應(yīng)對于設(shè)備的要求很高，但是符合綠色環(huán)保的理念，生產(chǎn)過程無三廢生成，并且反應(yīng)的選擇性強(qiáng)，收率較高。在該步反應(yīng)中，考察了溶劑類型、催化劑用量、反應(yīng)溫度、壓力、氫化反應(yīng)轉(zhuǎn)速對反應(yīng)收率的影響。

　　2.3.1 溶劑的影響

　　在Raney Ni用量為15%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)、反應(yīng)溫度為40 ℃、壓力為1.0 MPa的條件下，以甲醇、無水乙醇、乙酸、四氫呋喃、水為溶劑，收率分別為90.2%，85.3%，80.5%，65.8%和59.1%。經(jīng)過分析可知，甲醇、乙醇、乙酸均屬于極性質(zhì)子性溶劑，可縮短反應(yīng)時間，收率較高;而四氫呋喃屬于非質(zhì)子性溶劑，反應(yīng)時間長，反應(yīng)過程中生成的雜質(zhì)較多，收率低。故選用甲醇為最佳溶劑。

　　2.3.2 催化劑用量的影響

　　在以甲醇為反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度為40 ℃、壓力為1.0 MPa的條件下，考察Raney Ni用量對收率的影響，結(jié)果如表5所示。由表5可知，產(chǎn)物收率呈現(xiàn)先高后基本不變的趨勢。經(jīng)分析可知，Raney Ni用量少，活性低，還有一部分原料沒有反應(yīng)完全，導(dǎo)致收率低。故選Raney Ni用量為15%最為合適。

　　2.3.3 反應(yīng)溫度的影響

　　在以甲醇為反應(yīng)溶劑、Raney Ni用量為15%、壓力為1.0 MPa的條件下，考察溫度對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果如表6所示。由表6可知，隨著溫度的上升，產(chǎn)物的收率先上升后下降，當(dāng)溫度在40 ℃時收率最高，超過此溫度后，反應(yīng)液中雜質(zhì)的生成量增加，導(dǎo)致收率下降。故選擇反應(yīng)溫度為40 ℃。

　　2.3.4 壓力的影響

　　在以甲醇為反應(yīng)溶劑、Raney Ni用量為15%、溫度為40 ℃的反應(yīng)條件下，考察氫化時壓力對收率的影響，結(jié)果如表7所示。當(dāng)壓力為1.0 MPa時反應(yīng)收率最佳，當(dāng)壓力超過此值時，反應(yīng)收率變化不大。故選擇壓力為1.0 MPa。

　　2.3.5 轉(zhuǎn)速的影響

　　在以甲醇為反應(yīng)溶劑、Raney Ni用量為15%、溫度為40 ℃、壓力為1.0 MPa的條件下，考察反應(yīng)釜轉(zhuǎn)速對收率的影響，結(jié)果如表8所示。當(dāng)轉(zhuǎn)速為150 r/min時，原料基本不反應(yīng);隨著轉(zhuǎn)速的增加收率提高，當(dāng)轉(zhuǎn)速為350 r/min時，收率達(dá)到最優(yōu)，轉(zhuǎn)速再增加收率基本維持不變。故選擇轉(zhuǎn)速為350 r/min。