鼻咽癌預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)志物的研究進(jìn)展

　　在我國南方地區(qū)有很高的發(fā)病率。鼻咽癌的預(yù)后與許多因素相關(guān)，腫瘤的分期、病理類型、分化程度、治療方法等方面的差異都可能造成鼻咽癌患者預(yù)后的差別。關(guān)于鼻咽癌預(yù)后相關(guān)因素的研究一直是一個非常重要的課題。如果能在診斷和開始治療時就能發(fā)現(xiàn)哪些患者有較高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)率，就可能通過各種手段盡可能的提前降低其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。本文就近幾年來鼻咽癌預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

　　1相關(guān)分子標(biāo)志物

　　1.1VEGF:2578C:突尼斯的Nasr等人[1]通過病例-對照研究發(fā)現(xiàn)VEGF2578C等位基因攜帶者患鼻咽癌的風(fēng)險明顯增加，該基因與鼻咽癌的預(yù)后顯著相關(guān)，同時2578C攜帶的鼻咽癌患者罹患巨大腫瘤及高級別腫瘤時顯示出更強(qiáng)的侵襲性。目前的數(shù)據(jù)顯示這種遺傳性變型提示在鼻咽癌的發(fā)生過程中可能起到了一定作用，據(jù)此可以推測VEGF是鼻咽癌的病原之一。

　　1.2緊密連接蛋白Claudins1,4,7:臺灣的學(xué)者[2]通過對176名鼻咽癌患者隊列研究，發(fā)現(xiàn)緊密連接蛋白Claudin4的低表達(dá)與Claudin7的高表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。高級別的腫瘤表現(xiàn)出Claudin7表達(dá)升高。此外通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)Claudin4表達(dá)減低與Claudin7表達(dá)升高可以預(yù)測無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者生存率改變。因此Claudin4和Claudin7可能是一種預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后的新型生物標(biāo)記物。

　　1.3ERCC1:香港學(xué)者[3]通過對258名分級為III-IVB的無角質(zhì)鼻咽癌患者進(jìn)行研究，通過多因素分析發(fā)現(xiàn)ERCC1是無近處轉(zhuǎn)移生存時間的獨立預(yù)后因素，同時在無轉(zhuǎn)移存活率和總存活率兩項指標(biāo)有統(tǒng)計學(xué)意義，ERCC1表達(dá)高的鼻咽癌近處局灶轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加兩倍(95%可信區(qū)間l,1.02-3.85)。研究預(yù)示了ERCC1表達(dá)有修復(fù)放療損傷的作用。ERCC1的高表達(dá)預(yù)示著局灶轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加，而化療的結(jié)局受ERCC1表達(dá)影響不大。

　　1.4CCL2和TNF-α:中國廣州的研究者[4]對297名治療前鼻咽癌患者CCL2和TNF-α表達(dá)水平進(jìn)行檢測分析發(fā)現(xiàn)CCL2和TNF-α表達(dá)高的患者其五年總生存率和五年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率低于CCL2和TNF-α表達(dá)低的患者。CCL2和TNF-α表達(dá)均陽性的患者五年總生存率和五年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率最低，僅有一項陽性者較高，而兩項指標(biāo)均陰性者最高。研究同時發(fā)現(xiàn)在顱底浸潤嚴(yán)重的患者以及存在遠(yuǎn)處骨轉(zhuǎn)移的患者其CCL2和TNF-α表達(dá)水平顯著升高，多因素Cox回歸分析表明T/N/M分級、化療、CCL2和TNF-α水平是鼻咽癌患者總生存時間和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時間的獨立預(yù)測因素。

　　1.5Bcl-2:臺灣學(xué)者[5]對1996年至2000年間新診斷鼻咽癌且接受大劑量放射線治療的145名鼻咽癌患者進(jìn)行研究。其中47名患者(32.4%)bcl-2呈陽性，bcl-2表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，bcl-2陰性的患者無病生存率顯著提高。Cox回歸模型進(jìn)一步揭示只有bcl-2表達(dá)水平和腫瘤分級IV級與鼻咽癌預(yù)后有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)使用bcl-2抑制劑HA14-1可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和 HONE-細(xì)胞中MMP-2的表達(dá)水平。Bcl-2表達(dá)水平是鼻咽癌的預(yù)后因子之一，抑制MMP-2的表達(dá)可能是降低腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險的重要因素。

　　1.6E-cadherin(鈣粘著糖蛋白):突尼斯的Ben等人[6]通過聚合酶鏈反應(yīng)和限制斷片長度多態(tài)體分析方法對比研究162名鼻咽癌患者和140名健康突尼斯人鈣粘著糖蛋白-160C/A啟動區(qū)的變異。研究發(fā)現(xiàn)-160C/A等位基因的存在增加了鼻咽癌的發(fā)病率，AA/CA基因同CC基因型相比罹患鼻咽癌的風(fēng)險分別為4.12和1.8倍。同時研究發(fā)現(xiàn)鈣粘著糖蛋白的多樣性與年輕人鼻咽癌的發(fā)生存在相關(guān)性。

　　1.7BCL2L12:突尼斯的學(xué)者Fendri等人[7]通過定量分析89名鼻咽癌患者的RNA水平。研究發(fā)現(xiàn)未分化癌患者的BCL2L12表達(dá)水平高于未角化癌。BCL2L12表達(dá)水平與腫瘤轉(zhuǎn)移存在正相關(guān)。BCL2L12表達(dá)陽性的患者無病生存時間更短。Cox回歸分析揭示BCL2L12可能是一種新型的提示短期內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后指標(biāo)。

　　1.8Wnt-1 和 β-catenin:中國廣東的學(xué)者[8]通過免疫組化方法檢測了111名鼻咽癌患者的Wnt-1 and β-catenin表達(dá)水平。研究發(fā)現(xiàn)β-catenin在64名患者中被檢測到，占比57.7%，其中晚期鼻咽癌患者的表達(dá)水平更高。β-catenin表達(dá)水平高的患者無復(fù)發(fā)生存時間，無轉(zhuǎn)移生存時間，無疾病進(jìn)展生存時間均降低。Cox回歸分析揭示β-catenin的出現(xiàn)預(yù)示著預(yù)后不佳。Wnt-1在68被檢測到，占比61.3%，但是未發(fā)現(xiàn)其對生存時間的影響。β-catenin可能是影響鼻咽癌預(yù)后的因素。

　　1.9LATS2:中國廣州的學(xué)者[10]對220名鼻咽癌患者進(jìn)行免疫組化分析。結(jié)果在其中178名鼻咽癌患者中檢測發(fā)現(xiàn)LATS2蛋白。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)僅36.7%的鼻咽癌患者存在甲基化，而在所有的鼻咽部慢性感染者均檢出甲基化。抑制LATS2表達(dá)可以導(dǎo)致腫瘤生長受到抑制，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，S期細(xì)胞增加。LATS2可能在鼻咽癌發(fā)生過程起重要作用，抑制LATS2的過度表達(dá)，也許可以抑制腫瘤的生長。

　　1.10CENP-F:中國廣州的學(xué)者[10]檢測202名鼻咽癌患者的病理石蠟切片組織中的CENP-F表達(dá)水平。研究發(fā)現(xiàn)CENP-F mRNA和蛋白表達(dá)水平在鼻咽癌腫瘤患者比正常鼻咽上皮細(xì)胞高，98名(48.5%)鼻咽癌患者CENP-F表達(dá)顯著升高，統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)CENP-F高表達(dá)與T分類，臨床分級，顱底浸潤以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，而與整體生存率呈負(fù)相關(guān)。多元回歸分析表明CENP-F是鼻咽癌預(yù)后的獨立因素，ZOL或者可以通過影響FTI-277CENP-F而提高鼻咽癌對順鉑治療的敏感性。

　　1.11LMP-1和mTOR:中國廣州的學(xué)者[11]通過微點陣分析法研究LMP-1和mTOR信號通路以及鼻咽癌臨床特征之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)LMP-1過度表達(dá)正調(diào)節(jié)mTOR信號通路，這種調(diào)節(jié)可能是通過磷酸化AKT/mTOR/P70S6K/4EBP1實現(xiàn)。降低EB病毒陽性的鼻咽癌患者LMP-1水平可以降低p-mTOR和p-4EBP1的表達(dá)。在鼻咽癌患者LMP-1的水平與p-mTOR，p-P70S6K 和 p-4EBP1表達(dá)密切相關(guān)。p-P70S6K，p-4EBP1以及LMP1與鼻咽癌總生存率明顯相關(guān)，而p-mTOR與之沒有相關(guān)性。然后僅有LMP1是鼻咽癌預(yù)后的獨立因素。mTOR信息通道由LMP1調(diào)節(jié)，LMP1和影響mTOR信息通道的基因p-P70S6K和p-4EBP1是鼻咽癌預(yù)后的生物標(biāo)記物。

　　1.12COX-2:新加坡的學(xué)者Loong等人[12]通過對當(dāng)?shù)剡M(jìn)行放療以及同時進(jìn)行放化療的鼻咽癌患者隨機(jī)比對臨床試驗檢測其COX-2水平。58%的患者COX-2水平可忽略或弱表達(dá)。14%的患者中度表達(dá)，28%強(qiáng)表達(dá)。COX-2低表達(dá)水平的患者整體中位生存時間下降，僅有1.3年，而無表達(dá)者為6.3年，強(qiáng)表達(dá)者為7.8年。研究結(jié)果與其他文獻(xiàn)報道相反，本地鼻咽癌患者COX-2的過量表達(dá)似乎預(yù)示著具有更佳的預(yù)后。

　　2小結(jié)

　　伴隨著新技術(shù)、新方法的產(chǎn)生和發(fā)展，各種有關(guān)鼻咽癌預(yù)后分子標(biāo)志物的研究也在不斷進(jìn)展，這可能給鼻咽癌的診治帶來很多更有意義的幫助。