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微小RNA與腎移植的相關(guān)研究進(jìn)展

來(lái)源: 樹人論文網(wǎng)發(fā)表時(shí)間:2020-10-21
簡(jiǎn)要:近幾年來(lái),隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展,移植腎的短期存活率已明顯增長(zhǎng),但移植腎長(zhǎng)期、穩(wěn)定的存活與功能的維持效果仍不理想。微小RNA(miR-NA)為一類能夠調(diào)控基因表達(dá)的非編碼小

  近幾年來(lái),隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展,移植腎的短期存活率已明顯增長(zhǎng),但移植腎長(zhǎng)期、穩(wěn)定的存活與功能的維持效果仍不理想。微小RNA(miR-NA)為一類能夠調(diào)控基因表達(dá)的非編碼小分子RNA,其與腎移植的相關(guān)過(guò)程存在密切聯(lián)系。本文就腎移植相關(guān)miRNA進(jìn)行綜述。

檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床

  本文源自檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2020,17(15):2248-2251.《檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床》雜志的前身是2000年由衛(wèi)生部批準(zhǔn)舉辦的《中國(guó)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床》雜志。本雜志采用的是大16K版,國(guó)內(nèi)統(tǒng)一連續(xù)出版物號(hào)為ISSN1672-9455/CN50-1167/R,于2004年6月正式公開(kāi)發(fā)行。公開(kāi)發(fā)行以來(lái)深受廣大讀、作者喜愛(ài)。為了滿足廣大讀、作者的需求,縮短用稿周期,經(jīng)國(guó)家新聞出版管理部門批準(zhǔn),于2006年7月改過(guò)去的雙月刊為月刊,2008年改為半月刊。

  1、移植腎功能監(jiān)測(cè)的現(xiàn)狀及問(wèn)題

  目前,臨床上治療終末期腎病最有效的手段依然是腎移植。新型免疫方案的應(yīng)用極大地降低了腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率,移植物短期存活率也明顯上升[1],但移植腎的長(zhǎng)期存活率低依然是目前醫(yī)學(xué)界面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一。臨床上對(duì)移植術(shù)后腎功能的監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)主要是經(jīng)由血清肌酐及移植腎組織活檢來(lái)實(shí)現(xiàn),其中組織活檢被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為是移植腎評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但上述2種方法均存在各自的缺點(diǎn)。血清肌酐水平通常在腎臟損傷后期才表現(xiàn)出明顯的異常,同時(shí)對(duì)不同的損傷類型,血清肌酐水平是非特異性的。此外,肌酐水平無(wú)法有效預(yù)測(cè)或評(píng)價(jià)慢性損傷的進(jìn)展情況,因此,對(duì)移植腎遠(yuǎn)期預(yù)測(cè)也并不理想。腎組織活檢無(wú)法被應(yīng)用于檢測(cè)損傷進(jìn)展,屬于有創(chuàng)性檢查,且存在較大的不良反應(yīng),臨床實(shí)際應(yīng)用中也無(wú)法做到對(duì)患者進(jìn)行頻繁穿刺。同時(shí),在對(duì)標(biāo)本進(jìn)行評(píng)估的過(guò)程中容易受到醫(yī)生主觀因素的影響,且對(duì)于部分并發(fā)癥的干擾也無(wú)法做到完全排除。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的一項(xiàng)名為“兒童腎移植中使用類固醇免疫抑制劑與基于類固醇的免疫抑制”的臨床試驗(yàn)中,研究者發(fā)現(xiàn)采用腎組織活檢的方法無(wú)法對(duì)腎移植穩(wěn)定受者“隱藏”的組織損傷進(jìn)行檢測(cè)[2]。從組織學(xué)上來(lái)看,在移植腎表現(xiàn)出功能異常之前,可通過(guò)檢測(cè)相關(guān)基因的表達(dá)觀察到機(jī)體的固有免疫反應(yīng)發(fā)生異常,同時(shí),還能用此方法對(duì)適應(yīng)性免疫反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。所以,尋找有效的、非侵入性、特異度和靈敏度高、預(yù)測(cè)性好的生物標(biāo)志物,對(duì)臨床上移植腎功能狀態(tài)的早期診斷及監(jiān)測(cè)具有十分重要的臨床意義。

  2、miRNA的生物學(xué)效應(yīng)和功能

  miRNA為一類長(zhǎng)度為19~23個(gè)核苷酸的小分子非編碼RNA,其合成是在一系列酶的作用下完成的。首先,miRNA基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下轉(zhuǎn)錄生成pri-miRNA,隨后pri-miRNA在細(xì)胞核中受到Drosha酶的影響,被加工形成pre-miRNA,長(zhǎng)度約為65個(gè)核苷酸,為一個(gè)發(fā)卡結(jié)構(gòu)。pre-miRNA在輸出蛋白5的作用下由細(xì)胞核運(yùn)送至細(xì)胞質(zhì),在Dicer酶的作用下被進(jìn)一步剪切成長(zhǎng)度為19~23個(gè)核苷酸的成熟miRNA,為雙鏈結(jié)構(gòu)[3]。解旋酶與雙鏈miR-NA發(fā)生作用,促使后者轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓膯捂渕iRNA。成熟的miRNA與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體發(fā)生特異性結(jié)合,從而發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)。

  目前的研究已經(jīng)證實(shí),miRNA5′端第2~8個(gè)核苷酸與miRNA的特異性之間存在密切聯(lián)系,為miR-NA發(fā)揮其生物學(xué)功能的重要區(qū)域,可經(jīng)由堿基互補(bǔ)配對(duì)原則與相應(yīng)靶基因特異性結(jié)合。當(dāng)miRNA與靶基因結(jié)合后,前者對(duì)后者mRNA的翻譯產(chǎn)生抑制作用,或?qū)Π衜RNA進(jìn)行剪切,經(jīng)由上述2種模型實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因表達(dá)的調(diào)控。若miRNA與其靶mRNA通過(guò)完全互補(bǔ)配對(duì)的形式結(jié)合,那么前者可引起后者發(fā)生特異性切割;若miRNA與其靶mRNA不能完全互補(bǔ),則前者主要經(jīng)由對(duì)后者的翻譯產(chǎn)生抑制作用,從而達(dá)到抑制靶基因表達(dá)的目的。有研究表明,在哺乳動(dòng)物中miRNA主要通過(guò)與靶基因mRNA以不完全互補(bǔ)配對(duì)的方式結(jié)合,從而行使其功能[4]。所以大部分miRNA主要經(jīng)由抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄后翻譯來(lái)起到抑制靶基因表達(dá)的作用;而存在于植物中的miRNA主要經(jīng)由與靶基因完全互補(bǔ)配對(duì)的形式結(jié)合,實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因的切割,最終起到抑制靶基因表達(dá)的作用[5]。

  3、miRNA與腎移植術(shù)后

  腎移植術(shù)后的常見(jiàn)問(wèn)題主要包括移植物排斥、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、移植物功能延遲恢復(fù)、急性腎損傷、病毒感染等,此外,原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)也對(duì)腎移植術(shù)后移植物的功能造成嚴(yán)重影響[6,7]。在移植術(shù)后,因?yàn)榧?xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合物/人類白細(xì)胞抗原之間存在差異,所以引起受體發(fā)生同種異體免疫反應(yīng)。miRNA在生物機(jī)體的免疫調(diào)控、免疫細(xì)胞分化及免疫應(yīng)答等一系列過(guò)程調(diào)控中扮演著重要角色,近年來(lái)多項(xiàng)研究均證實(shí),miRNA有希望作為腎移植術(shù)后移植物功能監(jiān)測(cè)的分子標(biāo)志物[8,9]。

  miRNA通過(guò)對(duì)靶基因的表達(dá),影響包括器官發(fā)育、細(xì)胞分化、增殖等在內(nèi)的一系列生物學(xué)過(guò)程。由于miRNA引起的基因特異性翻譯沉默能夠?qū)γ庖叻磻?yīng)相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控,其中包括與同種異體移植排斥反應(yīng)各階段相關(guān)的固有免疫、炎癥、T細(xì)胞和B細(xì)胞分化、免疫相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)等。同時(shí),miRNA也在移植后發(fā)生的多種復(fù)雜疾病(如纖維化等)的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色,所以,miRNA也對(duì)移植物功能喪失及不良反應(yīng)等的調(diào)控具有重要影響[10]。除此之外,不同病理情況下機(jī)體各組織器官中miRNA表達(dá)譜也會(huì)發(fā)生特異性變化,因此,能夠被檢測(cè)和量化,且在體液中miRNA的表達(dá)水平也較為穩(wěn)定。現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)使得人們能夠在組織、血清、血漿、外周血單核細(xì)胞、尿液等標(biāo)本中定量檢測(cè)到miRNA的表達(dá),這也提示能夠從同種異體移植排異反應(yīng)患者中檢測(cè)到miRNA表達(dá)譜,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)同種異體移植物的功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估和預(yù)測(cè)。

  3.1miRNA與腎移植術(shù)后的急性排斥反應(yīng)

  有研究者對(duì)移植腎組織活檢標(biāo)本中miRNA表達(dá)譜進(jìn)行檢測(cè),其中包括12個(gè)急性排斥反應(yīng)標(biāo)本和21個(gè)正常腎組織標(biāo)本,結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組研究對(duì)象中的部分miRNA和mRNA的表達(dá)存在差異,同時(shí),該研究還發(fā)現(xiàn)移植物組織中的miRNA水平能夠較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)急性排斥反應(yīng)[11]。還有研究發(fā)現(xiàn),miRNA-142-3p在發(fā)生移植物功能障礙的腎移植患者外周血標(biāo)本及尿沉渣標(biāo)本中均呈陽(yáng)性表達(dá)[12]。除此之外,急性腎小管壞死患者外周血中miRNA-142-3p的表達(dá)水平較急性排斥患者明顯增高;但急性腎小管壞死患者與急性排斥患者尿液中miRNA-142-3p的表達(dá)無(wú)顯著差異,表明腎移植后發(fā)生急性腎小管壞死的患者體內(nèi)miRNA-142-3p存在特異性表達(dá),有希望作為評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)移植腎功能障礙的分子標(biāo)志物。MILLN等[13]報(bào)道表明,腎移植術(shù)后患者尿液中miRNA-155-5p水平較健康人群明顯增高,且有希望作為腎移植術(shù)后的早期監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷的標(biāo)志物。上述研究結(jié)果均表明,miRNA能夠作為潛在的監(jiān)測(cè)腎移植急性排斥反應(yīng)的分子靶標(biāo)。

  3.2miRNA與腎臟缺血再灌注損傷

  缺血再灌注損傷指組織或器官發(fā)生缺血后血流恢復(fù),進(jìn)而引起不同程度的組織結(jié)構(gòu)破壞和功能損傷[14,15]。在腎移植過(guò)程中,腎臟缺血再灌注損傷往往無(wú)法避免,其對(duì)移植腎功能的影響較人類白細(xì)胞抗原配型不合更為嚴(yán)重,這也是導(dǎo)致腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生的重要因素,嚴(yán)重影響腎功能的恢復(fù)[16]。胡紅林等[17]通過(guò)上調(diào)腎缺血再灌注小鼠模型中miRNA-21和miRNA-664的表達(dá),研究?jī)烧邔?duì)腎臟缺血再灌注損傷的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者可通過(guò)下調(diào)靶基因同源性磷酸酶-張力蛋白、程序性細(xì)胞死亡因子4和絲裂原活化蛋白激酶表達(dá),抑制靶蛋白半胱氨酸蛋白酶3和ERK1/2的表達(dá),從而減輕腎臟缺血再灌注損傷。WANG等[18]對(duì)大鼠腎臟缺血再灌注組織與正常腎臟組織中miRNA表達(dá)譜進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)其中有36種miRNA存在差異表達(dá),其中miRNA-10a可作為腎臟缺血再灌注早期監(jiān)測(cè)的生物標(biāo)志物。上述研究結(jié)果表明,miRNA在腎臟缺血再灌注的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色,對(duì)相關(guān)miRNA進(jìn)行檢測(cè)有助于掌握移植物受者的腎功能狀態(tài)。

  3.3miRNA與慢性移植腎失功

  慢性移植腎失功為腎移植6個(gè)月以上患者發(fā)生的移植腎功能和形態(tài)學(xué)進(jìn)行性惡化,臨床上主要表現(xiàn)為進(jìn)行性蛋白尿、血肌酐水平上升及高血壓等[19]。慢性移植腎失功在病理上的表現(xiàn)主要為腎間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮。有學(xué)者分別對(duì)慢性移植腎失功受者及移植后腎功能穩(wěn)定受者尿液和腎組織標(biāo)本中miRNA表達(dá)譜進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示2組受者腎組織標(biāo)本中有56種miRNA存在差異表達(dá),其中包括miRNA-142-3p、miRNA-32、miRNA-204、miRNA-107、miRNA-211;在2組受者的尿液中miRNA-142-3p、miRNA-204、miRNA-211的表達(dá)水平也存在不同程度的差異,且上述差異有望作為監(jiān)測(cè)移植腎功能的分子指標(biāo)[20]。MALUF等[21]通過(guò)對(duì)慢性移植腎失功者尿液中miRNA表達(dá)譜進(jìn)行測(cè)定,發(fā)現(xiàn)與腎功能正常者相比,慢性移植腎失功者尿液中存在22種差異表達(dá)的miRNA,表明這些miRNA可能是監(jiān)測(cè)移植腎功能的分子標(biāo)志物,同時(shí)對(duì)于慢性移植腎失功的預(yù)測(cè)也具有重要意義。

  3.4miRNA與腎臟纖維化

  腎臟纖維化是移植術(shù)后排斥反應(yīng)及藥物中毒等一系列病理過(guò)程的重要特征之一。纖維化與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β伴成纖維細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān),同時(shí),還與成纖維細(xì)胞在胞外基質(zhì)沉積之間存在密切聯(lián)系[22]。李霜青等[23]研究發(fā)現(xiàn),腎臟纖維化患者血清中miRNA-219的表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),miRNA-219可通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體Ⅱ的表達(dá)從而抑制腎臟纖維化的發(fā)展,有望成為腎臟纖維化診斷及治療的新靶點(diǎn)。miRNA-21在多種生物學(xué)過(guò)程中扮演著重要角色,目前研究較為深入的為其在腫瘤和心血管疾病中的作用和相關(guān)機(jī)制[24]。隨著近年來(lái)人們對(duì)miR-NA-21認(rèn)識(shí)的不斷深入,發(fā)現(xiàn)其對(duì)器官纖維化也具有重要影響。大部分腎臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展因慢性移植腎失功而引起,而miRNA表達(dá)的變化對(duì)該病的發(fā)生、發(fā)展具有重要影響。有學(xué)者在小鼠腎移植術(shù)后6周時(shí)對(duì)miRNA-21的表達(dá)情況進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果表明miRNA-21的表達(dá)增高;同時(shí),敲除小鼠體內(nèi)miRNA-21后能夠明顯改善腎纖維化,減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),減輕腎組織損傷[25]。除此之外,miRNA-21還能經(jīng)由活化EMARK途徑對(duì)細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生抑制作用,進(jìn)而促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng),最終促使纖維化進(jìn)一步加劇。將miRNA-21敲除小鼠在幾種不同腎臟疾病模型中均表現(xiàn)出腎損傷緩解及纖維化減弱的趨勢(shì),表明抑制miRNA-21的表達(dá)有望作為治療腎臟疾病的新方法[26]。上述研究均提示,miRNA在腎臟纖維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,對(duì)相關(guān)miRNA進(jìn)行深入探索和研究,有望為尋找腎臟纖維化監(jiān)測(cè)和治療的新靶標(biāo)提供參考依據(jù)。

  4、小結(jié)與展望

  腎移植為目前臨床上終末期腎病治療的最佳方案,但腎臟缺血再灌注損傷、急性排斥反應(yīng)、慢性移植腎失功、腎臟纖維化等依然對(duì)腎移植患者的生命健康及生活質(zhì)量構(gòu)成重大威脅。miRNA為一種內(nèi)源性小分子非編碼RNA,其能夠在轉(zhuǎn)錄后對(duì)靶基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控,且在體液、組織、細(xì)胞中均能檢測(cè)到其表達(dá),在腎臟的不同病理階段中也存在差異表達(dá),因此,有望作為診斷和監(jiān)測(cè)腎移植免疫狀態(tài)的生物學(xué)標(biāo)志物。但仍需要通過(guò)大量臨床研究加以驗(yàn)證。相信隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展及miRNA研究的不斷深入,以miRNA為基礎(chǔ)的基因治療將會(huì)給腎移植受者帶來(lái)福音。

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