我國是一個肝病大國，乙肝病毒攜帶者就高達1．3億以上，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損害及肝硬化、肝癌等肝病，已嚴重威脅到當今社會人類健康。慢性肝病總體病死率仍居高不下，其中感染是慢性肝病最常見的并發(fā)癥，其病原菌大多來自腸道菌群。并且在控制感染過程中，大劑量使用抗生素易引起腸道菌群失調(diào)。這些使得人們更加關(guān)注對慢性肝病患者腸道微生態(tài)的研究。本文現(xiàn)對慢性肝病與腸道菌群做一簡要闡述。

1肝臟與腸道微生態(tài)

腸道不僅是消化、吸收和營養(yǎng)物質(zhì)交換的重要場所，也是人體抗感染防御的重要器官，其中，腸道菌群起著重要的作用。健康人的腸道內(nèi)共生著種類超過1000種，數(shù)量高達100萬億的腸道菌群［1］。腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，含有人體最大的貯菌庫及內(nèi)毒素池。正常人體腸道菌群按一定的數(shù)量、比例分布在腸道不同節(jié)段和部位，在宿主營養(yǎng)、免疫和物質(zhì)的代謝吸收等方面發(fā)揮著重要作用。腸道微生態(tài)與肝臟不但在解剖機構(gòu)上，而且在功能上有著密切的聯(lián)系。腸道菌群可在腸道內(nèi)產(chǎn)生酶和維生素類等營養(yǎng)物質(zhì)，由肝臟代謝，合成人體所需的諸多物質(zhì);同時肝臟將腸道菌群中由腐敗菌產(chǎn)生的有害物質(zhì)代謝為無害物質(zhì)，或為機體利用或排除體外，還能清除腸源性細菌、真菌等。無菌和悉生動物研究發(fā)現(xiàn)，腸道細菌、內(nèi)毒素對肝臟庫普費細胞數(shù)量的增加及功能的完善，起重要作用［2］。腸道菌群對維持正常肝臟巨噬細胞的反應(yīng)性也非常重要。腸道微生態(tài)與肝臟可謂息息相關(guān)，互為影響。

2慢性肝病患者存在腸道菌群失調(diào)

文獻報道，各類慢性肝病患者均存在不同程度的菌群失調(diào)。如肝硬化患者腸道雙歧桿菌等厭氧菌明顯減少，腸球菌、腸桿菌等需氧菌及厭氧條件致病菌則顯著增多［3，4］。其臨床表現(xiàn)有腹脹、納差、噯氣、稀便等。

肝病患者腸道菌群失調(diào)的原因有以下幾點:慢性肝炎、肝硬化患者的胃腸蠕動減慢和微絨毛損害，降低了腸道清除能力，增加了過路菌接觸和粘附機會，從而導致細菌過度生長;肝硬化患者門脈高壓性腸病，導致腸道瘀血、水腫、缺血和缺氧，致使腸壁局部抵抗力下降，而腸粘膜內(nèi)pH下降，腸腔內(nèi)pH升高，使細菌生長受到影響［5］;肝臟合成凝血因子減少，加之胃腸道瘀血，臨床為防止上消化道出血，預防性或治療性應(yīng)用止酸劑，導致腸道微生態(tài)失調(diào)。此外，腸腔內(nèi)膽鹽缺乏，繼發(fā)感染而長期使用廣譜抗生素等因素，均能使腸腔內(nèi)微生態(tài)環(huán)境受破壞，引起菌群失調(diào)。

李蘭娟院士指出［6］，腸道微生態(tài)失調(diào)與血內(nèi)毒素水平升高相關(guān)，血內(nèi)毒素水平與腸道腸桿菌科細菌數(shù)量值呈正相關(guān)。內(nèi)毒素是革蘭陰性菌(G-)細胞壁的脂多糖組分，產(chǎn)生后存儲于腸道內(nèi)毒素池。在正常情況下，機體存在少量的內(nèi)毒素，它對提高機體的免疫功能有益。但當腸道菌群失調(diào)，降低了對G-的抑制，導致其過度繁殖，產(chǎn)生大量對機體有害的內(nèi)毒素，使機體出現(xiàn)廣泛的病理性損害。在肝功能減退、門靜脈高壓側(cè)支循環(huán)豐富時可發(fā)生腸源性內(nèi)毒素血癥，引起全身反應(yīng)甚至休克，加重肝臟損害。

腸道菌群失調(diào)后，腸道屏障功能受損，腸道細菌及其各種代謝物等移位進入腸外器官，過度激活機體免疫系統(tǒng)，引起異常免疫反應(yīng)，導致肝細胞凋亡、壞死。這加快了慢性肝炎重型化、肝腎綜合征以及感染的進程。

另外腸道菌群失調(diào)導致有益菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸減少，pH升高，當腸道處于堿性環(huán)境時，腸道吸收氨增多;同時有害菌過度生長，胺、氨等腸源性毒物濃度升高，均可誘發(fā)肝性腦病的發(fā)生。

總之，腸道菌群失調(diào)使得內(nèi)毒素、氨、硫醇等腸源性毒物生成增加，G－侵入機會增大，然而肝功能受損又不能及時代謝這些毒物導致毒物蓄積，進一步加重肝損傷，促進腸源性感染的發(fā)生。使用抗生素雖然可一時控制某種病原菌感染，但腸道內(nèi)對抗生素敏感菌群也遭到破壞，繼而發(fā)生菌群失調(diào)而導致二重感染，然后不得已“升級”使用廣譜抗生素。如此反復，最終還是陷入二重感染惡性循環(huán)的抗生素陷阱。腸道菌群失調(diào)促進了慢性肝病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，增加了患者的死亡率，且菌群失調(diào)與肝功能損害程度成正比［7］。

3微生態(tài)制劑與肝病

恢復腸道菌群平衡，維持腸道屏障的完整性，抑制產(chǎn)生內(nèi)毒素的G-數(shù)量，減少腸氨的產(chǎn)生、及時清除血氨，對于肝病的治療具有重要意義。近年來，許多學者將微生態(tài)制劑用于肝病的治療，療效顯著。

ZHANG等［8］發(fā)現(xiàn)肝硬化大鼠腸桿菌增多，用雙歧桿菌治療后，腸桿菌減少，乳酸菌增多，同時可降低內(nèi)毒素水平。肝病患者多伴有NF-κB過度表達，LEI等［9］發(fā)現(xiàn)，酪酸梭菌制劑產(chǎn)生的酪酸能有效抑制NF-κB向細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)移，同時抑制NF-κB和DNA的結(jié)合，從而抑制了TNF-α等一系列促炎癥因子的基因表達，起到有效治療肝病的作用。

江豐等［10］給肝硬化患者口服酪酸梭菌后，用ELISA法檢測血漿LBP水平，同時檢測血生化指標的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝硬化患者LBP、血清總膽紅素和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平顯著降低。證實酪酸梭菌制劑可以降低LBP水平，改善肝臟生化指標。

GUERREROHERNNDEZ等［11］發(fā)現(xiàn)益生菌可恢復腸壁微生物和免疫平衡，改變腸粘膜通透性，輔助治療肝硬化并發(fā)癥。李繼強等［12］研究了酪酸梭菌對肝硬化患者細胞和體液免疫紊亂的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療3個月后，患者血漿免疫球蛋白G和A的水平明顯降低。證實口服酪酸菌可通過抑制腸道有害菌群過度生長，減少有害抗原進入人體循環(huán)，從而改善肝硬化患者體液免疫紊亂狀態(tài)。

NiICAISE等［13］證實乳酸菌治療高氨血癥模型老鼠有顯著的療效，MALAGUARNERA等［14］給肝硬化合并有輕度肝性腦病的患者服用雙歧桿菌和低聚果糖，結(jié)果可顯著改善神經(jīng)心理測試，包括簡易精神狀態(tài)檢查和血氨濃度。SHARMA等［15］研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者服用含酪酸梭菌制劑1個月，可明顯降低血氨濃度，改善肝性腦病，并可降低血清總膽紅素，改善分級。