作者：范昕 李康 馬葆華 趙桂新 武振宇 單位：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)

新藥臨床試驗(yàn)是指以人為試驗(yàn)對象的醫(yī)學(xué)研究，通常用于評估和探索一種新藥在臨床上的應(yīng)用價(jià)值。臨床試驗(yàn)操作方法不同于動物實(shí)驗(yàn)，其特殊性在于受試者是人，如何在保證受試者利益的基礎(chǔ)上盡可能地保證試驗(yàn)的科學(xué)性，長期以來爭論不斷。赫爾辛基宣言明確規(guī)定:在人體試驗(yàn)中當(dāng)科學(xué)性與倫理學(xué)發(fā)生矛盾時，必須以人的利益為重［1］。20世紀(jì)90年代初，世界衛(wèi)生組織頒布了《藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范指導(dǎo)原則》，另外歐洲、日本和美國三方也發(fā)起了《人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議(ICH)》，中國參照前兩個標(biāo)準(zhǔn)于1998年制訂了本國的《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)》。中藥臨床試驗(yàn)具有一定的特殊性，主要體現(xiàn)在中藥如果上市為成藥需要按照我國GCP進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時也可以使用醫(yī)生自己開出的方劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如何在保證受試者利益的基礎(chǔ)上盡可能地保證試驗(yàn)的科學(xué)性，是一個值得關(guān)注且具有爭議性的問題。

1安慰劑的使用

在嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中，為消除病人主觀感知和心理作用對試驗(yàn)結(jié)果的影響，客觀地反映藥物或治療方法的治療效果，使用安慰劑對照最為科學(xué)，但有人認(rèn)為安慰劑的使用則將社會利益凌駕于患者的個人利益之上，不符合醫(yī)學(xué)倫理原則［2］。安慰劑能夠?qū)Σ∪水a(chǎn)生治療的作用不容置疑，國內(nèi)外臨床試驗(yàn)使用安慰劑都獲得了實(shí)際效果［3，4］。雖然安慰劑只是毫無作用的“物質(zhì)”，但并非毫無作用的“療法”。安慰劑對于患者的作用并非通過其本身的藥理學(xué)作用產(chǎn)生影響，而是通過治療過程中的氛圍、“藥物”對于患者精神層面的影響達(dá)到癥狀的減輕甚至是消失。我們已知了安慰劑主要通過精神因素引起一系列的生理反應(yīng)，達(dá)到一定的治療效果，但并非所有的人都會產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)。即使那些能夠產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)的人，可能只是在某種特定的場合才會發(fā)生安慰劑效應(yīng)，而并非在任何情形下都會發(fā)生。現(xiàn)已證實(shí)，個體的行為過程與其自身的免疫狀況可以相互影響，心理緊張因素能夠刺激下丘腦－垂體－腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放皮質(zhì)醇和兒茶酚胺，這兩種物質(zhì)能夠抑制免疫系統(tǒng)，如安慰劑則能夠生成β－內(nèi)啡肽(一種阿片神經(jīng)肽)，它能夠增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性，而自然殺傷細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的第一道防線，能夠消滅癌細(xì)胞、病毒等有害物質(zhì)［5］。在了解了任何治療方法都可能存在一定的安慰劑效應(yīng)的前提下，我們可以充分利用這一特性，積極調(diào)動患者的主觀意識，使安慰劑效應(yīng)達(dá)到最佳的利用效果。在臨床治療的實(shí)際過程中，可以利用安慰劑效應(yīng)作為一種輔助的治療方法，通過對患者的心理暗示，達(dá)到增強(qiáng)療效的目的［6］。在中藥臨床試驗(yàn)中，安慰劑的設(shè)置可能非常困難，因?yàn)槲覀冸y以像在西藥臨床試驗(yàn)中，使用淀粉、葡萄糖、生理鹽水等制成與試驗(yàn)用藥外形、氣味一致的藥劑，這樣一旦被患者識別出來，可能導(dǎo)致整個試驗(yàn)失敗。如果使用醫(yī)生自己給出的中藥配方，則由于知情同意的限制，面臨無法使用安慰劑的尷尬，難以保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性，因此我們應(yīng)當(dāng)充分地認(rèn)識到中藥臨床試驗(yàn)可能因?yàn)樵O(shè)計(jì)不當(dāng)給我們帶來的風(fēng)險(xiǎn)。在實(shí)際中，并不是所有的藥物臨床試驗(yàn)都可以使用安慰劑對照，醫(yī)學(xué)倫理委員會承擔(dān)著重要的責(zé)任:一方面需要保證研究結(jié)果的科學(xué)性，同時還要考慮受試患者可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)。對于具體的研究項(xiàng)目，在兩者間尋求平衡點(diǎn)需要仔細(xì)的討論，從而做出合理的決策。我們期待由國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)組織相關(guān)的專家和倫理委員會成員，共同制定相應(yīng)的指導(dǎo)原則，在規(guī)定的框架下進(jìn)行中藥臨床試驗(yàn)。目前，中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)已經(jīng)比較普遍的能夠接受采用安慰劑對照進(jìn)行的科學(xué)試驗(yàn)。

2反安慰劑效應(yīng)

近些年來，隨著對安慰劑效應(yīng)研究的逐步深入，人們越來越注意到，“意識”在不良反應(yīng)的發(fā)生中也起到了重要的作用，即反安慰劑效應(yīng)的作用。通常以主觀癥狀體現(xiàn)，如惡心、頭痛、嗜睡等，但也可以是客觀指標(biāo)發(fā)生變化，如心率、血壓、皮膚丘疹等。這些癥狀有可能較輕，而且只是暫時的現(xiàn)象，但也可能發(fā)展成為長期慢性的病癥，甚至導(dǎo)致死亡。反安慰劑效應(yīng)的機(jī)制與安慰劑效應(yīng)發(fā)生的機(jī)制類似，主要是由下意識的條件反射和有意識的期待兩方面來調(diào)控的，但兩者調(diào)節(jié)機(jī)制卻有本質(zhì)的區(qū)別。研究表明，反安慰劑是通過CCK系統(tǒng)(CCKergicsystem)來達(dá)到疼痛增加的結(jié)果［7］。臨床工作中，患者在服藥后有時會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，其中有些是由于藥物的特殊藥理作用產(chǎn)生的，但也有一些屬于非特異性的不良反應(yīng)。雖然不良反應(yīng)的情況經(jīng)常發(fā)生，并且增加了患者的痛苦及其費(fèi)用，但對其本質(zhì)的研究相對還比較缺乏［8］。不良反應(yīng)與不良事件兩個概念不同:藥物不良反應(yīng)是指藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的有害反應(yīng);藥物不良事件是指藥品治療過程中出現(xiàn)的不利臨床事件，但該事件未必與藥物有因果關(guān)系，不良反應(yīng)與不良事件的差別在于出現(xiàn)的不良結(jié)果是否由于服藥而導(dǎo)致。影響反安慰劑效應(yīng)發(fā)生的因素有多種，主要包括以往的經(jīng)歷、病人的基本情況、主客觀條件等，如疑慮、不良反應(yīng)發(fā)生史、性別、性格、年齡、心理因素、社會因素等。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，由于試驗(yàn)的目的不是觀察藥物的療效，而是主要研究受試者對藥物的耐受性，并且不設(shè)置安慰劑組，因此在分析的時候需要格外注意引起不良反應(yīng)的真正原因，尤其是精神癥狀的試驗(yàn)藥物，由于樣本選擇的偏倚可能會導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生率被錯誤地估計(jì)。除前述受試者的性格能夠影響不良反應(yīng)的發(fā)生率外，受試者對于藥物的信任程度，以及藥品的顏色、形狀等都有可能導(dǎo)致反安慰劑效應(yīng)的發(fā)生。因此，在隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，有可能過高地估計(jì)了不良反應(yīng)的發(fā)生率，尤其是那些試驗(yàn)以前就存在的非特異性的不良癥狀［9］。為了應(yīng)對可能發(fā)生的不良反應(yīng)，需給出一種可以用于指導(dǎo)的服藥措施，即首先使用低于常規(guī)劑量的藥物，以確定患者是否能夠耐受該藥物，若能夠耐受則可以逐漸增加至常規(guī)劑量。如果最終還是發(fā)生了不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生可以指導(dǎo)患者盡量朝著積極的方面看問題，即告知雖然發(fā)生了不良反應(yīng)，但從另一方面證實(shí)，藥物已經(jīng)進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用了，盡量為患者闡述積極的效果而不要過分強(qiáng)調(diào)服藥的危險(xiǎn)。目前醫(yī)學(xué)教育中，缺乏足夠的由心理因素導(dǎo)致癥狀的教育。因此當(dāng)遇到病人有不良癥狀的時候，多數(shù)醫(yī)生習(xí)慣于從生理變化的角度來思考問題。據(jù)國外2001年調(diào)查，在臨床實(shí)際工作中，僅有23%的病人知道反安慰劑效應(yīng)，24%的護(hù)士知道反安慰劑效應(yīng)。國內(nèi)的臨床工作者了解比例可能更低。根據(jù)一項(xiàng)由1653名國內(nèi)臨床工作者的調(diào)查結(jié)果，雖然有89%的工作者遇到過藥物不良反應(yīng)，但僅有2.7%知道藥物不良反應(yīng)的確切定義。了解反安慰劑的作用和機(jī)制，可以幫助我們正確地評價(jià)臨床工作中出現(xiàn)的不良事件，更好地認(rèn)識和指導(dǎo)臨床實(shí)踐［10，11］。