本文作者：鄭文明 鐘聯(lián)東 單位：隆昌縣中醫(yī)院放射科 隆昌縣人民醫(yī)院放射科

超順磁性氧化鐵納米粒因其一系列獨特而優(yōu)越的理化性能受到人們?nèi)找鎻V泛的關注。粒徑小于20nm的磁性粒子具有超順磁性質(zhì)[1]，能夠為外加磁場所控制，并且該粒徑小于大多數(shù)重要的生物分子，如病毒、蛋白、基因以及細胞[2]，因此能有效進入生物組織內(nèi)部探測生物分子的生理性能，在分子水平上揭示生命奧秘。隨著納米技術與生物醫(yī)學結合的日益深入，超順磁性氧化鐵納米粒在生物標記與分離[3]、核磁共振顯影[4]、藥物載體[5，6]以及疾病診斷與治療[7]等方面顯示出廣泛的應用前景，尤其對其進行功能化修飾更成為研究熱點。

1超順磁性氧化鐵納米粒的表面改性

超順磁性氧化鐵納米粒極易被氧化而失去磁性，此外，其高的比表面能和粒子之間磁偶極的相互作用，傾向于團聚成大的顆粒[8]。因此當超順磁性氧化鐵納米粒應用于生物醫(yī)學領域時，有必要對粒子進行表面改性，以增強超順磁性氧化鐵納米粒的穩(wěn)定性及生物相容性等理化性能。而更關鍵的原因是，材料改性不僅能穩(wěn)定超順磁性氧化鐵納米粒，還更能起到提高超順磁性氧化鐵納米粒在水溶液中的分散性和生物相容性的作用，同時如果進一步復合其它的納米粒子、化合物或生物配體，可實現(xiàn)超順磁性氧化鐵納米粒的功能化，使得超順磁性氧化鐵納米粒在生物醫(yī)學領域得到更加廣泛的應用。超順磁性氧化鐵納米粒的表面改性可分為兩種途徑：一種是表面改性材料與粒子表面依靠鍵合反應，通常是指一些有機小分子化合物；另外則是用有機或無機材料直接包裹超順磁性氧化鐵納米粒，主要包括二氧化硅、表面活性劑、高分子聚合物等。

1.1無機材料改性超順磁性氧化鐵納米粒及其在生物醫(yī)學領域中的應用：無機材料通常包括二氧化硅和金、銀、鉑等貴金屬等，包裹后的復合粒子通常包括處于中心的超順磁性氧化鐵納米粒內(nèi)核和外層的無機材料層。外層的無機材料不但可以減小超順磁性氧化鐵納米粒之間的磁偶極相互作用，阻止粒子發(fā)生團聚，而且處于外層的包裹層可結合各種各樣的生物化學配體到復合微球的表面上。二氧化硅具有優(yōu)良的生物相容性、親水性以及非常好的化學穩(wěn)定性和膠體穩(wěn)定性，是包裹超順磁性氧化鐵納米粒較為理想的材料。包裹后的超順磁性氧化鐵納米粒由于表面二氧化硅層的存在，較未包裹的超順磁性氧化鐵納米粒，更容易被硅烷偶聯(lián)劑類化合物修飾。包裹二氧化硅后得到的復合粒子已經(jīng)在生物分離、藥物控釋等領域得到了廣泛的應用。如有文獻報導[9]用二氧化硅包裹聚乙烯醇結合的超順磁性氧化鐵納米粒和疏水性藥物，通過調(diào)節(jié)二氧化硅層的厚度，實現(xiàn)了藥物在外加磁場下的可控釋放，并發(fā)現(xiàn)該復合磁性粒子能夠高效地被Hela細胞吞噬。有文獻報道[10]制備了多孔二氧化硅包裹的超順磁性氧化鐵納米粒，鍵合并提純分離了大馬哈魚精子中的DNA，并從細菌中成功提取了RNA。在貴金屬中，金由于其低活性和易被含有巰基的化學或生物分子修飾的特點，成為超順磁性氧化鐵納米粒優(yōu)良的包裹材料之一。Stoeva等[11]以氨基功能化的二氧化硅微球作為模板，將Fe3O4和Au納米粒子吸附到二氧化硅微球表面并引發(fā)四氯金酸（HAuCl4）在微球表面的沉積成金層，形成三層結構的功能化復合微球，形成的三層磁性納米微球被寡肽功能化后，可被用作DNA探針。Nam等[12]將單克隆抗體修飾在超順磁性氧化鐵納米粒表面，然后將修飾有多克隆抗體和DNA的膠體金納米粒子固定在超順磁性氧化鐵納米粒表面，通過磁分離得到DNA標記物，最后通過對DNA標記物的定量檢測，成功實現(xiàn)了對目標蛋白的高靈敏度檢測。

1.2有機小分子化合物改性超順磁性氧化鐵納米粒及其在生物醫(yī)學領域中的應用：很多小分子化合物都能與磁粒子表面形成牢固的化學鍵，如油酸[13]、油胺、硅烷偶聯(lián)劑、2，3-二巰基丁二酸[14]、多巴胺等。它們與粒子結合后在超順磁性氧化鐵納米粒表面形成有機小分子層，使超順磁性氧化鐵納米粒之間形成相互排斥力，從而使超順磁性氧化鐵納米粒具有穩(wěn)定的分散性。通過小分子表面改性后的超順磁性氧化鐵納米粒再經(jīng)化學或生物等方法功能化后，可以被廣泛應用到生物分離、靶向藥物傳輸、核磁共振顯影等生物醫(yī)學領域。Xu等[15]利用小分子的多巴胺與氨基三乙酸結合，對超順磁性氧化鐵納米粒進行表面改性。改性后的超順磁性氧化鐵納米粒在細胞裂解液中對六聚組氨酸標記的蛋白進行分離，每毫克超順磁性氧化鐵納米粒能夠分離的最大蛋白載荷為2～3mg，充分體現(xiàn)了超順磁性氧化鐵納米粒在生物分離領域的巨大優(yōu)勢。Yu等[16]使用四氧化鋨/高碘酸鈉作為油酸修飾的γ-Fe2O3納米粒子的表面氧化劑，成功的設計了一種新型疏水性超順磁性氧化鐵納米粒表面改性方法，最終得到表面醛基功能化的超順磁性氧化鐵納米粒。醛基功能化的粒子與具有多功能基團的小分子親水化合物氨基葡萄糖酸偶聯(lián)，能夠在水溶液中穩(wěn)定分散。在生物分離研究中，Yu等[16]發(fā)現(xiàn)經(jīng)寡聚蘋果酸改性的超順磁性氧化鐵納米粒用做生物探針時，能特異性識別、捕獲其互補核苷酸鏈段，并能在外加磁場作用下分離純化。在細胞吞噬研究發(fā)現(xiàn)中，經(jīng)氨基葡萄糖酸修飾后的粒子能夠避免巨噬細胞的吞噬，使癌細胞對其表現(xiàn)出良好的吞噬作用，在腫瘤的診斷與治療方面顯示出巨大潛力。

1.3表面活性劑及聚合物改性超順磁性氧化鐵納米粒及其在生物醫(yī)學領域中的應用：表面活性劑及聚合物能夠依靠化學結合或物理吸附等方法在超順磁性氧化鐵納米粒表面形成單層或雙層結構。帶有功能團的表面活性劑或聚合物，可以綁定在超順磁性氧化鐵納米粒的表面，從而改變超順磁性氧化鐵納米粒的表面性質(zhì)。適合用作包裹的聚合物有聚吡咯、葡聚糖、殼聚糖、聚苯胺、聚氰基丙烯酸丁酯、聚酯類如聚乳酸、聚乙醇酸類、聚己內(nèi)酯以及它們的共聚物[17]等。超順磁性氧化鐵納米粒經(jīng)這些具有良好生物相容性的表面活性劑及聚合物修飾后所形成的磁性聚合物微球，可以用作細胞標記、靶向藥物傳輸以及核磁共振顯影劑等。在實際應用中，磁性聚合物微球的大小、電荷和表面化學性質(zhì)嚴重影響藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間和藥效。另一方面，磁性聚合物微球的磁性等內(nèi)在性質(zhì)在很大程度上又決定于微球的大小。在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中，粒徑大于200nm的微球容易被脾臟過濾隔離后被噬菌細胞吞噬除去，從而降低其血液循環(huán)時間。小于10nm的微球又容易溢出被腎清除。用于靜脈注射時，微球的最佳粒徑應控制在10～100nm之間，在此范圍內(nèi)的微球，既能避開體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)，又能進入體內(nèi)組織中細小毛細管，從而達到在特定組織中的最佳分布[18]。Nasongkla等[19]用PEG-PLA兩親性聚合物將超順磁性氧化鐵納米粒和阿霉素共同包裹在聚合物疏水內(nèi)核中，并在親水端偶聯(lián)靶向配體小分子環(huán)形肽(cRGD)，形成多功能化的磁性膠束。膠束表面的靶向配體能夠與腫瘤細胞特異性結合，使該磁性膠束能夠被傳輸?shù)侥[瘤內(nèi)部。體外核磁共振實驗和毒性研究中，這種多功能化的膠束表現(xiàn)出超靈敏的成像能力，并能夠特異性地在腫瘤部位顯示出抗腫瘤作用。